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Après l’ingestion de gluten via la nourriture, les différentes protéines qui le composent vont être digérées dans l'estomac. Cependant, dans le cas de la maladie coeliaque, la gliadine (une chaine de 300 acides amines du gluten) résiste à la dégradation par les enzymes de l’intestin grêle. En effet, au lieu d'être dégradée en acide amine, en di-peptide ou en tri-peptide par ces enzymes, elle va être réduite en un peptide de 33 acides amines. Ce peptide va alors pouvoir se déplacer librement jusqu’à l’intestin où elle se dépose sur la surface des cellules de la muqueuse (microvillosités des entérocytes). En temps normal, les cellules entérocytes forment une couche de cellules liées entre elles par des jonctions serrées.
Ces jonctions permettent d’assurer l’imperméabilité de la muqueuse intestinale en empêchant les molécules de passer entre les cellules.
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Dessin de la structure des cellules entérocytes de l'intestin
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Les échanges de molécules entre cellules se font alors grâce à des protéines de transport.
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Les enterocytes sont des cellules qui libèrent des anticorps de type IgA (immunoglobuline A) qui aident notamment a les protéger des toxines et des pathogènes.
Chez une personne non malade, les molécules qui se lient à un anticorps IgA (immunoglobuline A) sont marquées afin d’être éliminées par les cellules immunitaires. Cependant, pour la maladie coeliaque il va se former un complexe gliadine/IgA. Ce complexe peut alors se lier à un récepteur de transferrine (TfR2/ CD71) situé sur les cellules de l’intestin. La transferrine est une molécule qui permet normalement le transport du fer dans le sang.
Une fois lié à ce récepteur, le complexe IgA/gliadine va être transcyté à travers la cellule via une vésicule d'endocytose depuis le domaine apical jusqu’au domaine basolatéral ou à travers l'entérocyte jusqu’à la lamina propia, un tissu conjonctif qui recouvre la paroi de l’intestin.
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Schémas explicatifs de la transcytose du complexe IgA/gliadine
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Au contact de la gliadine, les entérocytes vont secréter des interleukines 15 (IL-15) a cause d'un phénomène appelé stress epithelial.
Ce sont des médiateurs chimiques informatifs du système immunitaire. Elles peuvent inhiber la regulation de la réponse immunitaire adaptative. En effet, la libération de ces molécules joue le rôle de signal d’inflammation, et entraîne l’activation des lymphocytes intra-épithéliaux (situés dans les cellules épithéliales de l’intestin) qui commencent alors à détruire les cellules infectées. La liberation d'une trop grande quantité de ces molecules peut donc conduire a la destruction d'un nombre trop important de cellules, allant jusqu'a l'endommagement les tissus de l'intestin.
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Schéma explicatif de l'attaque des cellules infectées par les lymphocytes intra-éphitéliaux
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Les entérocytes attaqués par les lymphocytes intra-épithéliaux vont libérer une enzyme appelée Transglutaminase Tissulaire (TG2). Celle-ci modifie la molécule de gliadine en lui retirant un groupe d’acides aminés. Par la suite, les cellules dendritiques présentes sur le site d’inflammation (macrophages) capturent le gluten modifié pour le présenter au système immunitaire adaptatif. La gliadine déamidée va alors être digérée par les macrophages et un fragment de celle-ci va être servie sur un molécule CMH classe II.
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Schéma explicatif de la digestion de la gliadine déamidée
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Il existe différents types de molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) qui dépendent du type de molécules qu’elles servent. Chez les patients de la maladie coeliaque la molécule du CMH est la HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 (cette mutation est présente dans 99% des cas).
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Une fois ce fragment présenté par les macrophages, les lymphocytes T (CD4+) le reconnaissent comme mauvais et initie une réponse inflammatoire en libérant des cytokines (comme par exemple les facteurs de nécrose tumorale) qui peuvent directement attaquer et détruire les cellules épithéliales de l’intestin. Ensuite, les lymphocytes T stimulent à leur tour les lymphocytes B, qui libèrent de nouveaux anticorps IgA et anti-TG2 pour lutter contre la gliadine.
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Schéma de l'action des lymphocytes T (CD4+), des lymphocytes B et des macrophages face à la gliadine
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Ces lymphocytes T stimulent également les lymphocytes T CD8+ qui détruisent les molécules de l’inflammation mais aussi les cellules épithéliales de l’intestin. L’endommagement de ces cellules va laisser passer encore plus du complexe gliadine/IgA, car elles ne sont plus aussi soudées et car la couche de cellules est trouée.
Cette réaction en chaîne va continuer jusqu’à atrophie villositaire des tissus de l’intestin et l’incapacité d'absorber les nutriments.
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